糖尿病是我們?nèi)吮M皆知的內(nèi)分泌疾病，在世界范圍，糖尿病的患病率和發(fā)病率都急劇攀升，威脅人類的身體健康。但具體病因和發(fā)病機制尚不明確，可能是遺傳和環(huán)境因素的共同參與，由于免疫介導的胰島B細胞的選擇性破壞所致。因此，使胰腺β細胞對胰島素敏感的療法可以保護糖尿病患者免于β細胞衰竭。

2021年1月27日，德國亥姆霍茲慕尼黑中心Heiko Lickert團隊在《自然》雜志上在線發(fā)表了篇為“Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia”的文章，文章揭示在β細胞中發(fā)現(xiàn)一種新型胰島素信號通路的抑制因子，可控制血糖。

 

DOI: 10.1038/s41586-021-03225-8

在本篇文章中，研究人員在鑒定新的胰腺調(diào)節(jié)因子的過程中，發(fā)現(xiàn)5330417C22Rik mRNA在胚胎期胰腺中強表達。其相關基因叫做雌激素誘導基因(EIG121，也稱為ELAPOR1或KIAA1324)，在小鼠中其基因位于3號染色體上，有22個外顯子，通過3個選擇性剪接變異體轉(zhuǎn)錄，翻譯成一個單程I型跨膜蛋白。

與β細胞中胰島素受體（INSR）的富含半胱氨酸結構域（CRD）和胰島素樣生長因子1（IGF1）受體（IGF1R）相比，KIAA1324的生物信息學分析揭示出該生長因子受體結構域4的CRD中的半胱氨酸殘基具有保守性。此外，KIAA1324的甘露糖6-磷酸受體(M6PR)結構域與陽離子依賴性M6PR (CD-M6PR)和陽離子非依賴性M6PR (CI-M6PR)相似。因此由于KIAA1324與INSR、IGF1R和IGF2R在胞外結構域和KIAA1324抑制功能方面的相似性，研究人員將KIAA1324重新命名為胰島素抑制受體（由基因Iir編碼）。

 

受體在所有胰腺譜系中的表達

隨后，作者進行了一系列的實驗，證實受體調(diào)節(jié)β細胞的質(zhì)量和血糖控制情況，發(fā)現(xiàn)缺乏受體（Iir-/-）的基因敲除小鼠表現(xiàn)出高胰島素血癥和低血糖癥的跡象，并在出生后數(shù)小時內(nèi)死亡。這說明Iir敲除導致胰腺發(fā)育過程中β細胞增殖和質(zhì)量增加，并影響出生后的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。之后對Iir-/-小鼠的胚胎和產(chǎn)后胰腺進行分子和細胞分析表明，Iir-/-胰腺組織中INSR-IGF1R的激活增加，導致β細胞的增殖和質(zhì)量增加。同樣，成年小鼠和離體胰島中可誘導的β細胞特異性Iir-/-敲除導致INSR–IGF1R的激活增加和β細胞增殖的增加，從而提高了體內(nèi)的葡萄糖耐受量。

 

研究團隊也對其產(chǎn)生的作用進行了機制研究，發(fā)現(xiàn)受體使網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用成為可能。從機理上講，受體與INSR–IGF1R相互作用以促進網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用，使受體脫敏。而使用針對受體胞外域的單克隆抗體阻斷這種物理相互作用時會導致受體和INSR保留在質(zhì)膜上，從而維持β細胞中INSR–IGF1R的活化。

受體與INSR和IGF1R物理相互作用，以增強受體內(nèi)化和脫敏

總之，這些研究結果表明，受體可以保護胰島素生產(chǎn)性β細胞免受組成途徑的激活，并將受體鑒定為INSR–IGF1R敏感化和糖尿病治療的潛在分子靶標。

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來源：生物探索

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